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隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病（AD，又稱老年癡呆癥）在全世界的患病率逐年上升。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特別是腦科學(xué)在AD研究中不斷取得新進(jìn)展，但AD的精準(zhǔn)診療仍是醫(yī)學(xué)難題之一。近年來，人工智能等新興技術(shù)在多領(lǐng)域應(yīng)用，能不能讓AI給AD的精準(zhǔn)診療幫幫忙？

湖南師范大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院教授畢夏安領(lǐng)銜的腦科學(xué)與人工智能團(tuán)隊(duì)做了創(chuàng)新嘗試。他們將大腦影像和基因數(shù)據(jù)分別作為AD的宏觀視圖與微觀視圖，提出一種用于疾病分類與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的深度學(xué)習(xí)算法，可精準(zhǔn)生成大腦功能網(wǎng)絡(luò)視圖。該算法應(yīng)用到AD的大量實(shí)驗(yàn)顯示，多階段診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別達(dá)74.2%和84.5%，這比當(dāng)前已有先進(jìn)診斷方法平均高出10個(gè)百分點(diǎn)。

據(jù)介紹，該策略的提出，從影像遺傳角度大大推動(dòng)了當(dāng)前對(duì)AD神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)知，以直觀、強(qiáng)解釋性影像可視化的方式在業(yè)界首次為基因組改變?nèi)绾斡绊慉D患者腦結(jié)構(gòu)/功能改變模式提供了直接證據(jù)，有望為簡(jiǎn)單高效的基因檢測(cè)方式幫助臨床精準(zhǔn)診斷和評(píng)估AD患者提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

11月6日，該研究成果發(fā)表于IEEE TPAMI上，畢夏安為第一作者和通訊作者，美國(guó)佐治亞大學(xué)教授劉天明為共同通訊作者，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和麻省總醫(yī)院助理教授李響等參與研究，湖南師范大學(xué)為論文第一單位及通訊單位。

“碼農(nóng)”能為精準(zhǔn)醫(yī)療做點(diǎn)啥？

畢夏安此前一直從事網(wǎng)絡(luò)安全相關(guān)研究。近年來，阿爾茨海默病越來越受關(guān)注，他和醫(yī)療領(lǐng)域的朋友不斷交流中得知，其精準(zhǔn)診治一直是難題。

“人工智能等新技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛了，我這個(gè)‘碼農(nóng)’能為AD的診療做點(diǎn)什么？”初步了解一番后，畢夏安發(fā)現(xiàn)他還真有“用武之地”。為此，他和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院相關(guān)科室的醫(yī)生開展了前期合作，并花兩年時(shí)間專門學(xué)習(xí)了神經(jīng)學(xué)科的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)重大神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行系統(tǒng)學(xué)習(xí)。

“AD診療難，關(guān)鍵是我們對(duì)大腦的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)不夠。”畢夏安說，大腦有最復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，成人大腦中約有1000億個(gè)神經(jīng)元。如何挖掘利用大腦數(shù)據(jù)是關(guān)鍵。既往臨床和研究獲取了大量大腦數(shù)據(jù)，但僅是從傳統(tǒng)單一維度去理解和思考這些信息，缺乏對(duì)信息多維度、跨尺度的整合，診療一線的臨床醫(yī)生往往沒這么多的時(shí)間、精力以及技術(shù)功底去做這件事，“這個(gè)時(shí)候我們‘碼農(nóng)’就派上用場(chǎng)了。”

近年來，雖然研究人員在AD早診和綜合治療上取得一定進(jìn)展，但效果仍不理想。

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院放射科醫(yī)學(xué)影像人工智能、功能與分子影像學(xué)組帶頭人易小平是畢夏安科研團(tuán)隊(duì)合作者，他介紹，現(xiàn)有的早期診斷方案大多基于量表和問卷，準(zhǔn)確性和實(shí)用性都不盡人意；另一方面，當(dāng)前臨床廣泛應(yīng)用的核磁共振、PET等醫(yī)療影像手段在AD的診斷和早期篩查中效能有限，同時(shí)這些檢查的大規(guī)模使用在經(jīng)濟(jì)性和便利性方面都難以普及。

“在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，持續(xù)深入開展對(duì)AD發(fā)病和進(jìn)展的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究，不斷將研究結(jié)果向循證醫(yī)學(xué)證據(jù)層面推進(jìn)，開發(fā)出快速且能精準(zhǔn)識(shí)別個(gè)體是否患有AD，以及預(yù)測(cè)個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)概率的無創(chuàng)性方法具有重要價(jià)值。”畢夏安說。

給基因突變和腦區(qū)功能變化“牽線”

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，AD被定義為由多種復(fù)雜因素共同導(dǎo)致的腦退行性疾病。目前研究人員已開發(fā)出多種檢測(cè)技術(shù)以幫助臨床工作者了解病情，比如磁共振、PET等醫(yī)學(xué)影像檢查手段。

“但實(shí)際上，除了少數(shù)病人在疾病的中晚期可能有一些諸如海馬硬化、萎縮等改變可幫助臨床醫(yī)生進(jìn)一步佐證AD診斷外，阿爾茨海默癥早期在影像上基本沒有明顯改變，導(dǎo)致早期識(shí)別AD幾乎成為臨床醫(yī)生無法完成的任務(wù)，因此傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像分析和診斷在AD的早期診斷臨床應(yīng)用上幾乎是無效的，當(dāng)前AD的診斷依然依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。”李響表示。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者在基因組學(xué)層面上表現(xiàn)出不一樣的改變，大量致病基因等陸續(xù)被報(bào)道出來；微觀層面上的基因突變會(huì)深刻影響神經(jīng)元活動(dòng)，是導(dǎo)致大腦從正常狀態(tài)逐漸演化為異常狀態(tài)的主要驅(qū)動(dòng)因素。

Cell曾發(fā)表過一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)一批特定的基因?qū)ι窠?jīng)回路的形成與演變有著重要調(diào)控作用。這些研究表明，基因突變可能是疾病形成與發(fā)展的內(nèi)在原因。那么，AD患者微觀層面的基因突變究竟如何改變大腦結(jié)構(gòu)和功能模式？

“微觀的基因突變與宏觀的腦區(qū)功能變化之間到底存在著怎樣的具體聯(lián)系，目前科學(xué)界仍無定論。”畢夏安說，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究已進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代，研究者通過廣泛采集并充分利用多組學(xué)數(shù)據(jù)中豐富的互補(bǔ)性信息，全面探究各種生物標(biāo)記之間的潛在聯(lián)系，進(jìn)而充分研究復(fù)雜腦疾病的發(fā)病機(jī)制。但各種醫(yī)療數(shù)據(jù)的異質(zhì)性和不平衡性帶來了信息融合困難、數(shù)據(jù)挖掘效率低下等問題。

畢夏安舉例說，一個(gè)人得了阿爾茨海默癥，除了通過影像手段檢查，另一種方法是通過基因突變發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟X區(qū)的功能變化可能是基因突變導(dǎo)致的。基因是網(wǎng)絡(luò)化運(yùn)作的。人說話這個(gè)舉動(dòng)，就是若干個(gè)腦區(qū)被同時(shí)激活后完成的。而激活若干個(gè)腦區(qū)的源頭就是基因網(wǎng)絡(luò)，二者之間到底是種怎樣的映射關(guān)系或映射模式？團(tuán)隊(duì)要做的就是給它們“牽線搭橋”。

臨床上，醫(yī)學(xué)影像等檢測(cè)技術(shù)能提供種類豐富的數(shù)據(jù)，每種數(shù)據(jù)都為疾病診療提供一個(gè)視圖，但這些視圖都只能看到疾病的某一個(gè)面。幾年前，有學(xué)者提出“多視圖學(xué)習(xí)”概念，能夠充分利用視圖間的互補(bǔ)性與一致性提升人工智能效率。

為此，上述科研團(tuán)隊(duì)提出了基于人工智能技術(shù)的疾病早期診斷與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)新思路，融合阿爾茨海默癥患者早期的腦影像組和基因組數(shù)據(jù)，借助患者的微觀視圖與宏觀視圖構(gòu)建了多視圖結(jié)構(gòu)信息映射模型，提出結(jié)構(gòu)映射生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)算法，通過被試的基因網(wǎng)絡(luò)（阿爾茨海默癥的微觀視圖）可以精準(zhǔn)地生成大腦的功能網(wǎng)絡(luò)（阿爾茨海默癥的宏觀視圖）。

“我們?cè)诎柎暮Ｄ∩窠?jīng)影像學(xué)計(jì)劃(ADNI)數(shù)據(jù)庫中，提取了197個(gè)早期輕度認(rèn)知功能障礙、203個(gè)晚期輕度認(rèn)知功能障礙和233個(gè)阿爾茨海默癥患者的數(shù)據(jù)信息做驗(yàn)證，取得了可喜結(jié)果。”畢夏安介紹，在阿爾茨海默癥的多階段診斷任務(wù)與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)任務(wù)中，團(tuán)隊(duì)提出的算法模型分別達(dá)到了74.2%與84.5%的診斷準(zhǔn)確率，這比當(dāng)前已有的先進(jìn)診斷方法平均高出10個(gè)百分點(diǎn)。

有望抽管血就可診斷和預(yù)測(cè)AD

畢夏安表示，在可解釋性方面，團(tuán)隊(duì)基于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了清晰可回溯的卷積操作，每一步操作都與明確的生物醫(yī)療背景相對(duì)應(yīng)，可為AD的智慧醫(yī)療提供一種高效、可靠的人工智能技術(shù)。該技術(shù)具有良好的泛化性，可用同一種方法廣泛地捕獲到AD中基因數(shù)據(jù)和腦影像數(shù)據(jù)之間的映射模式，解決人工智能醫(yī)療大模型中的核心技術(shù)難點(diǎn)。

“目前抽血做全基因組測(cè)試，是可能判斷早期阿爾茨海默癥和風(fēng)險(xiǎn)的，但并不知道基因如何刻畫大腦功能的改變，且大腦改變是不可視的。基于團(tuán)隊(duì)算法，個(gè)體基因數(shù)據(jù)可直接映射出對(duì)應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)。”畢夏安說，這一算法模型未來投入臨床后，有望只抽取一管血，進(jìn)而做全基因組測(cè)序，就可判斷一個(gè)人是否患有AD，并可預(yù)測(cè)將來某個(gè)時(shí)間患病的風(fēng)險(xiǎn)概率，省去了后續(xù)進(jìn)一步腦影像等檢查環(huán)節(jié)。

“數(shù)據(jù)與AI正助推重塑醫(yī)療行業(yè)。目前，大模型已成為人工智能發(fā)展新潮流，ChatGPT的原理就是從海量的語料中提取特征信息，不斷完善模型使回答問題的效果越來越好。我們將來要做的，就是把更多疾病、更多種類的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)納入到一個(gè)穩(wěn)定、通用的人工智能框架中，將更多視圖的信息融合進(jìn)來，打造醫(yī)學(xué)人工智能大模型。”畢夏安表示。

畢夏安強(qiáng)調(diào)，這一技術(shù)落地的關(guān)鍵，是科研團(tuán)隊(duì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)療企業(yè)等之間開展充分的協(xié)作。團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)推進(jìn)更大規(guī)模的多視圖人工智能模型開發(fā)，致力于為更多疾病的臨床診療提供智能化、個(gè)性化的醫(yī)學(xué)人工智能大模型，提供一種更加簡(jiǎn)單、高效、全面檢測(cè)患者各方面信息的方式。

IEEE TPAMI審稿人認(rèn)為，這是一項(xiàng)多視圖學(xué)習(xí)和生物醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域的開創(chuàng)性工作，創(chuàng)新性地從視圖映射角度提出一種泛化性良好的深度學(xué)習(xí)算法。探索從一個(gè)視圖到另一個(gè)視圖的映射模式是目前人工智能領(lǐng)域研究所缺乏的，相信該研究有望改善老年癡呆早期診斷與疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)流程，產(chǎn)出更有價(jià)值的下游應(yīng)用。

上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、湖南省自然科學(xué)基金、湖南省教育廳等項(xiàng)目的支持。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1109/TPAMI.2023.3330795

原文鏈接：https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/11/513340.shtm